El 19 de noviembre de 2025, el grupo de investigación de los profesores Yao Honghong y Han Bing de la Facultad de Medicina de la Universidad del Sudeste, en colaboración con el equipo del profesor Yuan Yonggui del Hospital Zhongda afiliado a la Universidad del Sudeste, publicó en línea en Nature Communications el título "La migración de células CD8+TSCM al intestino a través del eje PPBP-CXCR2 aumenta" con un IF de 16,6/Q1. El artículo de investigación "Susceptibilidad al estrés del huésped mediante la inhibición del ácido homovanílico derivado del microbioma intestinal" se centra enEstudio sobre la regulación transfronteriza de los subconjuntos de células CD8⁺T y la microbiota intestinal. Intento de resolver el misterio central de la aparición de la depresión.Este estudio, mediante el análisis de muestras clínicas, la verificación con modelos animales y la combinación de técnicas multiómicas, ha revelado por primera vez de forma exhaustiva una nueva vía para la patogénesis de la depresión: el eje "células T de memoria similares a células madre CD8⁺ (células TSCM CD8⁺) - PPBP-CXCR2 - bacterias intestinales - niveles elevados de ácido vainílico (HVA) - neuroinflamación". Proporciona nuevas dianas y una base teórica para el tratamiento preciso de la depresión. Contenido principal y resultadosEn primer lugar, este estudio analizó sistemáticamente el efecto sinérgico de la inmunidad periférica y la microbiota intestinal en la patogénesis de la depresión mediante una combinación de análisis de muestras clínicas multicohorte y experimentos con animales. El equipo de investigación analizó primero las células inmunitarias de sangre periférica de 115 pacientes con depresión y 115 controles sanos, y descubrió que la proporción de células T en la sangre periférica de pacientes con depresión aumentó significativamente y se correlacionó positivamente con la gravedad de los síntomas depresivos. Además, mediante la tecnología de secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq), las células CD8+ TSCM se identificaron con precisión como la subpoblación inmunitaria clave que impulsa la patología depresiva: el número de estas células aumentó significativamente en pacientes con depresión, y su proporción se relacionó estrechamente con síntomas clínicos como la puntuación en la Escala de Depresión de Hamilton (HAMD-24), la sensación de desesperanza y los trastornos del sueño. Y tiene características transcriptómicas únicas.Figura 1 Las células CD8+TSCM mejoran la susceptibilidad del huésped al estrés Posteriormente, para rastrear la trayectoria migratoria in vivo de las células CD8+ TSCM, el equipo de investigación empleó una innovadora técnica de imagenología de marcaje inmunitario de cuerpo completo vDISCO y descubrió inesperadamente que estas células no se infiltraban directamente en el cerebro, sino que migraban direccionalmente al intestino a lo largo del eje PPBP-CXCR2. Estudios del mecanismo han confirmado que la proteína básica plaquetaria (PPBP), altamente expresada en las células CD8+ TSCM, se une a su receptor CXCR2 y constituye una vía molecular clave que media la migración celular al intestino. Este proceso migratorio puede bloquearse significativamente mediante la intervención con el inhibidor de CXCR2 SB265610 o el silenciamiento del gen PPBP.Figura 2 La interacción PPBP-CXCR2 media la migración de células CD8+TSCM al tracto intestinal. El intestino es el sitio central donde las células CD8+ TSCM ejercen sus efectos patológicos. Investigaciones han demostrado que la migración de células CD8+ TSCM al tracto intestinal puede causar inflamación intestinal, reducir la abundancia de la flora relacionada con la metabolización de la tirosina (especialmente Bifidobacterium skadotropi) y, por lo tanto, conducir a una disminución en la producción de ácido vainílico (AVA), un producto metabólico de la flora intestinal. El AVA, como principal metabolito de la dopamina, se reduce significativamente en la microbiota plasmática e intestinal de pacientes con depresión. La suplementación exógena de AVA puede mejorar eficazmente las conductas de tipo depresivo en ratones con estrés por frustración social crónica (EDCS).Figura 3 El bloqueo de CXCR2 alivió la reducción de los altos niveles de ácido oxaloico en el cerebro inducidos por células TSCM CD8+ patológicasUna exploración más profunda del mecanismo indica que una disminución de los niveles de HVA puede inducir neuroinflamación cerebral, lo que provoca una función anormal de los astrocitos y una activación excesiva de la microglía en el hipocampo. Simultáneamente, disminuye la expresión de la proteína asociada a la sinapsis (SYN1) y del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), lo que finalmente altera la plasticidad neuronal y desencadena comportamientos depresivos. Los inhibidores de CXCR2 no solo restauran los niveles de HVA, sino que también alivian significativamente la neuroinflamación y mejoran la función sináptica, demostrando un excelente potencial antidepresivo.Figura 4 El bloqueo de CXCR2 alivió la neuroinflamación y mejoró los síntomas depresivos. Aspectos destacados de la innovación y su importanciaEste estudio, a través de la cadena completa de investigación clínica, básica y traslacional, ha revelado por primera vez un mecanismo completamente nuevo mediante el cual las células CD8+ TSCM migran a lo largo del eje PPBP-CXCR2 hacia el tracto intestinal, inhibiendo la generación de HVA por la microbiota metabolizadora de tirosina, induciendo así neuroinflamación y depresión. Esto ha roto con la idea tradicional de que la infiltración directa de células inmunitarias en el cerebro provoca depresión. Proporciona una nueva perspectiva cruzada inmunitaria-metabólica para la regulación de la depresión por el eje intestino-cerebro.La investigación no solo identificó las células CD8+ TSCM como posibles biomarcadores de la depresión, sino que también proporcionó múltiples dianas terapéuticas completamente nuevas. Estos hallazgos proporcionan una base teórica y evidencia experimental importante para el desarrollo de nuevos fármacos antidepresivos, especialmente métodos de intervención para el tratamiento de la depresión resistente. 

Los ARN circulares (circARN), un tipo de ARN no codificante, se generan mediante eventos de retrosplicing no canónicos y presentan una alta expresión en el sistema nervioso central (SNC). Numerosos estudios han demostrado su implicación en numerosos procesos patológicos y fisiológicos.En abril de 2024, el equipo de investigación dirigido por el profesor Yao Honghong, de la Universidad del Sudeste, publicó un artículo titulado "Engagement of N6-methyladenisine methylation of Gng4 mRNA in astrocyte dysfunction regulatory by CircHECW2" en la revista Acta Pharmaceutica Sinica B (IF = 14,5). En este artículo, los autores descubrieron que el nivel de ARN circular HECW2 (circHECW2) aumentó significativamente en el plasma de pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) y en el modelo murino de estrés crónico impredecible (ESC). Cabe destacar que la regulación negativa de circHECW2 podría aliviar la disfunción astrocítica y los comportamientos similares a la depresión inducidos por el ESC. Además, se demostró que la regulación negativa de circHECW2 aumentó la expresión de la metiltransferasa WTAP, lo que provocó un aumento en la expresión de Gng4 a través de m6Una modificación que proporcionó información funcional sobre la correlación entre circHECW2 y m6Metilación. Esto indica que circHECW2 podría ser un objetivo potencial para el tratamiento del TDM.circHECW2 está sobreexpresado en ratones CUS y pacientes con TDMCabe destacar que la actividad inducida por LPS y CUS Los modelos de depresión están bien documentados en estudios relevantes para depresión. El autor Un estudio anterior demostró por primera vez que los niveles de circHECW2 aumentaron en el hipocampo de LPS tratado ratones. Por lo tanto, para investigar la posible participación de circHECW2 en la depresión (Figura 1C y D), el autor aislaron el hipocampo y plasma recolectado de ratones CUS. A continuación, el autor examinó los niveles de circHECW2 en el plasma de pacientes con TDM y de individuos de control sanos (HC) y descubrió que los niveles de circHECW2 aumentaron notablemente en los pacientes con TDM (Fig. 1E). En particular, nuestro análisis reveló una correlación positiva entre los niveles de circHECW2 y las puntuaciones de la Escala de calificación de Hamilton para la depresión de 24 ítems (HAMD-24) (Fig. 1F), las puntuaciones de la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) (Fig. 1G) y las puntuaciones de la Escala de ansiedad de Hamilton (HAMA) (Fig. 1H). Además, a través del análisis de regresión lineal, el autor descubrió que los pacientes con TDM con niveles elevados de expresión de circHECW2 y puntuaciones altas en el cuestionario de trauma infantil (CTQ) mostraban síntomas de depresión más graves (Fig. 1J). Para evaluar la capacidad predictiva de los niveles de circHECW2 para los resultados del TDM, el autor examinó los cambios en el nivel de circHECW2 dos semanas después del tratamiento en el plasma de pacientes con TDM y encontró que el nivel de circHECW2 disminuyó 2 semanas después del tratamiento en el plasma de pacientes con TDM (Fig. 1K).La regulación negativa de circHECW2 mejora los comportamientos inducidos por CUSDespués de la microinyección durante 2 semanas, el autor examinó la eficacia de la transducción lentiviral y descubrió que la expresión de circHECW2 disminuyó en los ratones inyectados con shRNA-circHECW2 (Fig. 2C). Se emplearon pruebas de comportamiento, incluyendo la prueba de preferencia por la sacarosa (SPT), la prueba de nado forzado (FST) y la prueba de suspensión de la cola (TST), para evaluar el efecto de circHECW2. La preferencia por la sacarosa en los ratones tratados con CUS disminuyó, lo cual indica anhedonia. Afortunadamente, este déficit se alivió significativamente mediante la regulación negativa de la expresión de circHECW2 (Fig. 2D). Tanto en el FST como en el TST, el tiempo de inmovilidad se prolongó notablemente en los ratones CUS, y estos efectos mejoraron notablemente en los ratones inyectados con shRNA-circHECW2 (Fig. 2E y F).Papel de circHECW2 en la disfunción de los astrocitos en el hipocampo de ratones CUSPosteriormente, el autor investigó el mecanismo celular a través del cual circHECW2 afecta la recuperación funcional después de CUS. Para evaluar más a fondo los tipos de células en los que la expresión de circHECW2 está regulada positivamente, el autor detectó la expresión de circHECW2 en astrocitos, microglia, neuronas y células endoteliales del cerebro de ratones CUS (Fig. 3A). Los resultados revelaron una sobreexpresión significativa de circHECW2 derivado de astrocitos en CUS, en comparación con circHECW2 derivado de microglía, neuronas o células endoteliales (Fig. 3B). Además, la tinción de hibridación in situ fluorescente indicó que circHECW2 era abundante en astrocitos (Fig. 3C). Además, el tratamiento con shRNA-circHECW2 mitigó significativamente la disminución de la expresión de GFAP observada en ratones CUS (Fig. 3D y E). Posteriormente, el autor detectó la función de shRNA-circHECW2 en los astrocitos.’Morfología mediante GFAP y reconstrucción 3D (Fig. 3F). El análisis de Sholl indicó que la disfunción de los astrocitos fue inducida por CUS, como lo demuestra una reducción en el número de ramas, la longitud y el volumen de los astrocitos. Cabe destacar que estos déficits mejoraron notablemente con el tratamiento con shRNA-circHECW2 (Fig. 3GeI). En conjunto, estos resultados sugieren que la sobreexpresión anormal de circHECW2 en los astrocitos podría representar un evento molecular crítico en la progresión de la depresión.circHECW2 inhibe m6Una metilación mediante la regulación negativa de WTAPDado el papel potencial de m6Una metilación en MDD y la regulación mutua entre circRNAs y m6Una metilación, nos embarcamos en una investigación para determinar si el circRNA’El papel regulador de la m6A en los procesos patológicos de la depresión, particularmente en los mecanismos mediados por astrocitos, implica modificaciones de la m6A. La CUS provocó una disminución de los niveles de m6A en el hipocampo, un efecto que fue mitigado significativamente por shRNAcircHECW2, lo que indica una regulación de circHECW2 en m6Una metilación (Fig. 4A). A continuación, medimos la expresión de las enzimas modificadoras de m6A mencionadas anteriormente en modelos de ratones CUS tanto en los niveles de ARNm como de proteína, y encontramos que solo el nivel de proteína de WTAP se redujo en el hipocampo de los ratones CUS (Fig. 4B). Posteriormente, utilizamos astrocitos primarios de ratón transducidos con lentivirus shRNA-circHECW2 o plásmido sobreexpresado con circHECW2 para investigaciones adicionales (Fig. 4C y D). La expresión de WTAP aumentó significativamente en las células tratadas con shRNA-circHECW2 (Fig. 4E), mientras que el análisis Western blot indicó que circHECW2 no alteró los niveles de METTL3, METTL14, FTO y ALKBH5, lo que sugiere una asociación específica entre circHECW2 y WTAP. Para confirmar estos hallazgos, los astrocitos primarios se transdujeron con el plásmido sobreexpresado circHECW2 y WTAP disminuyó significativamente en los astrocitos (Fig. 4F). A continuación, se utilizó el ensayo pulldown para explorar la interacción entre circHECW2 y WTAP, y circHECW2 mostró una mayor afinidad por WTAP (Fig. 4G). Además, los experimentos in vivo demostraron que shRNA-circHECW2 mejoró significativamente la disminución de Expresión de WTAP inducida por el modelo CUS (Fig. 4H). Para explorar la causa de la disminución de WTAP tras el CUS, se empleó inmunoprecipitación para detectar la ubiquitinación. El nivel de ubiquitinación ligada a la lisina 48 (Ub-K48) de WTAP disminuyó significativamente tras la inhibición de circHECW2 en el modelo CUS (Fig. 4I).A continuación, investigamos el efecto de circHECW2 y WTAP en la supervivencia de los astrocitos. Se utilizó corticosterona para simular la depresión in vitro. Los astrocitos transducidos con shRNAcircHECW2 mostraron una mejora de la disminución de la viabilidad inducida por la corticosterona (Fig. 4J). Por el contrario, la inhibición de la expresión de WTAP agravó significativamente la disminución de la viabilidad de los astrocitos tratados con corticosterona (Fig. 4K). Además, la disminución de la viabilidad de los astrocitos causada por el ARNip de WTAP fue mitigada por el ARNhc-circHECW2, lo que indica una estrecha relación entre circHECW2 y WTAP (Fig. 4L). Además, construimos un virus de inhibición (KD) AAVGFAP-WATP específico para astrocitos cerebrales. Tres semanas después de la microinyección de KD AAV-GFAP-WATP y lentivirus shRNAcircHECW2 en el hipocampo, los ratones fueron sometidos a CUS o a un control. Se examinaron experimentos de comportamiento, incluyendo SPT, FST y TST, tras cuatro semanas de exposición a CUS.WTAP regula m6Una modificación del ARNm de Gng4 en la depresiónPara buscar la posible molécula descendente que participó en el ratón CUS, el autor publicó una detección de m en todo el transcriptoma6Una modificación en el hipocampo del ratón CUS en un estudio previo. El análisis de procesos biológicos de ontología génica (GO-BP) mostró que los genes regulados negativamente se enriquecieron en términos génicos asociados con el proceso celular. La región del ARNm con m alterada6Una modificación (genes regulados negativamente) (Fig. 5B). A continuación, se realizó un análisis de secuenciación de ARN en el hipocampo del modelo murino CUS. Se identificaron 288 genes con expresión diferencial en el análisis de secuenciación de ARN (valor de p ajustado por Cuffdiff).

Las vesículas extracelulares (VE) son diversas estructuras vesiculares con membrana (40-100 nm) liberadas por las células. Debido a su baja inmunogenicidad, biodegradabilidad, baja toxicidad y capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, las VE se han convertido en posibles transportadores de fármacos en los campos de la inmunoterapia, la medicina regenerativa, etc., y han emergido como vehículo para nuevos sistemas de administración de fármacos.El ARN circular DYM (circDYM) se deriva de los exones 4, 5 y 6 del gen DYM. Actúa como una "esponja" para que el miARN 9 lo adsorba e inhiba, desempeñando así una función reguladora. En 2018, el equipo de investigación dirigido por Yao Honghong del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad del Sudeste descubrió que la sobreexpresión de circDYM en la región del hipocampo podría inhibir la actividad de miRNA 9, reduciendo en última instancia la activación de las células microgliales y aliviando los comportamientos similares a la depresión.El 13 de enero de 2022, basándose en los resultados de investigación mencionados, el equipo de investigación dirigido por Yao Honghong construyó vesículas extracelulares dirigidas al sistema nervioso central que encapsulan circDYM (RVG-circDYM-EVs), lo que alivió eficazmente los trastornos de conducta similares a la depresión causados ​​por el estrés crónico. Desarrollaron con éxito ARN circular en un fármaco de ácido nucleico.En 2011, se desarrolló un nuevo método para la administración dirigida de ARNi mediante exosomas. La proteína de superficie de la membrana lamp2b de los exosomas se modificó y se fusionó con la glicoproteína del virus de la rabia (RVG) específica de neuronas para formar exosomas con la proteína de fusión RVG-lamp2b. Mediante electroporación, se introdujo ARN de interferencia de cadena corta exógeno en los exosomas. El RVG en la superficie de los exosomas se une al receptor de acetilcolina para liberar específicamente el ARN de interferencia de cadena corta en las neuronas, lo que reduce significativamente la expresión de BACE1, una proteína relacionada con la enfermedad de Alzheimer.Mediante un método similar, los investigadores construyeron el sistema RVG - circDYM - EVs. Utilizando exosomas como transportadores, lograron la sobreexpresión de circDYM con la diana del receptor nicotínico de acetilcolina (Figura 1). Dos horas después de la inyección en la vena de la cola de 200 μg de RVG - circDYM - EVs, este sistema de exosomas comenzó a enriquecerse en el hígado, los riñones, el corazón, el bazo, el cerebro y otras partes de los ratones (Figura 2). Entre ellas, el hígado presentó el mayor enriquecimiento y expresión. Con el tiempo, el contenido de exosomas disminuyó gradualmente.Además, las EV RVG-circDYM pueden expresarse específicamente en la microglía, neuronas y astrocitos de la región hipocampal. Esto indica que los exosomas con sobreexpresión de circDYM dirigida al receptor nicotínico de acetilcolina pueden atravesar la barrera hematoencefálica y entrar en el cerebro del ratón, distribuyéndose uniformemente.Experimentos celulares in vitro revelaron que las EV RVG - circDYM - podrían reducir la activación de la microglía inducida por lipopolisacárido: las expresiones de iNOS, IL - 6, IL - 1β y MCP-1 disminuyeron. Posteriormente, tras la inyección en la vena de la cola de 100, 200, 300 y 400 μg de RVG - circDYM - EVs a ratones con depresión - comportamiento similar causado por estrés crónico, los 200, 300 y 400 μLos grupos de dosis g podrían mejorar significativamente el comportamiento depresivo de los ratones (Figura 3).Para explorar más a fondo el mecanismo molecular mediante el cual las EV RVG - circDYM - regulan la actividad de la microglía, los investigadores descubrieron mediante secuenciación unicelular que la proteína TATA - factor 1 asociado a la proteína de unión a la caja TAF1 (factor de transcripción) podía regular más de 10 genes con expresión diferencial e interactuar con circDYM, colocalizándose en el citoplasma de la microglía. Experimentos in vitro demostraron que la sobreexpresión de TAF1 promovía la expresión de Trpm6 y Cyp39a1, y la sobreexpresión de circDYM podía inhibir este efecto promotor.El lipopolisacárido podría promover la unión de TAF1 a los promotores de Trpm6 y Cyp39a1, y la inhibición de Trpm6 o Cyp39a1 podría bloquear el aumento de los niveles de iNOS causado por el lipopolisacárido. Estos experimentos moleculares indicaron que circDYM podría regular directamente la activación de la microglía a través de TAF1.El estrés crónico podría causar una disminución en la expresión de proteínas de unión estrecha en la región hipocampal, un aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y, en última instancia, la infiltración de células inmunitarias periféricas, como linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+ y linfocitos B B220+, en el parénquima cerebral. El tratamiento con EV RVG-circDYM podría reparar parcialmente la barrera hematoencefálica y reducir la infiltración de células inmunitarias periféricas.Se informa que el RVG - circDYM - EVs desarrollado en este artículo fue objeto de una solicitud de patente el 13 de febrero de 2020. El nombre de la solicitud es: Exosomas con receptor nicotínico de acetilcolina: sobreexpresión dirigida de circDYM y sus métodos de preparación y aplicaciones.

El 21 de abril de 2025, se celebraron solemnemente en la Universidad Jiao Tong de Shanghái (sucursal Xuhui, https://en.sjtu.edu.cn/) la reunión inaugural y la primera reunión de trabajo del Comité Profesional de Gestión Sanitaria Universitaria del 9.º Consejo de la Asociación de Gestión Sanitaria Pública de Shanghái. Nanjing Healed Gene Biotechnology Co., Ltd. (en adelante, Healed Gene), empresa especializada en tratamientos de precisión en el ámbito de la salud mental, fue invitada a asistir a la reunión y a debatir el seminario sobre salud mental de estudiantes universitarios con expertos en gestión sanitaria de la Universidad de Shanghái.   En la sesión de capacitación de esta conferencia, el tema central fue el "Programa de Desarrollo de la Salud Mental para Estudiantes Universitarios". El programa "Kit de Detección CircRNA RT-PCR" de Healed Gene se presentó y debatió en detalle en esta sesión. En un momento en que los problemas de salud mental de los estudiantes universitarios son cada vez más valorados, la prueba de "biomarcadores objetivos" de Healed Gene puede ayudar a diagnosticar la depresión de forma más objetiva y reducir los diagnósticos erróneos y los diagnósticos fallidos. Cuando los síntomas no son evidentes, los biomarcadores pueden utilizarse para detectar problemas con mayor antelación e intervenir a tiempo.   El kit de detección RT-PCR CircRNA de Healed Gene puede analizarse con muestras no invasivas, como la saliva, lo que reduce considerablemente la carga psicológica y el malestar físico de los participantes. En cuanto a su accesibilidad, se suministra a través de máquinas expendedoras en el campus y plataformas de comercio electrónico, y los estudiantes pueden realizar sus pedidos por su cuenta, lo que protege eficazmente su privacidad. Esta innovadora solución fue ampliamente reconocida por los expertos presentes. Los expertos afirmaron que el kit de detección RT-PCR CircRNA de Healed Gene ofrece una solución nueva, eficiente y viable para el diagnóstico de la salud mental de estudiantes universitarios, mejorando la objetividad y la cientificidad de la identificación del riesgo de depresión. Se espera que se utilice ampliamente en las encuestas de salud mental de estudiantes universitarios en el futuro, ayudando a las universidades a identificar rápidamente grupos con alto riesgo de depresión y a proteger la salud mental de los estudiantes.   Healed Gene siempre se ha adherido al concepto de que la innovación tecnológica impulsa el progreso del diagnóstico y el tratamiento, y se compromete a desarrollar soluciones de evaluación mental más precisas, convenientes y humanas. El reconocimiento obtenido en la conferencia fundacional del Comité Profesional de Gestión Sanitaria de Colegios y Universidades es una confirmación de nuestros esfuerzos pasados ​​y un impulso para seguir adelante.   En el futuro, Healed Gene continuará aumentando su inversión en investigación y desarrollo, optimizará continuamente el rendimiento del producto y trabajará en estrecha colaboración con los departamentos de gestión de salud de la universidad y las instituciones relacionadas para contribuir a la salud mental de los estudiantes, de modo que la luz de la ciencia y la tecnología pueda iluminar cada corazón que necesita atención.